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Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
UPMC UMRS CR7 - Inserm U1135 - CNRS ERL 8255

Paludisme: identification et validation pré-clinique de nouvelles cibles thérapeutiques - D. Mazier

Programme de recherche

Notre recherche concerne principalement la biologie et l'immunologie des stades hépatiques des Plasmodium humains. Une fraction des parasites dans le foie, appelés hypnozoïtes, peut rester "dormante" un an ou plus, avant de se réveiller au cours du temps, provoquant une infection sanguine.

Cette phase hépatique de développement du parasite, spécifique des espèces vivax et ovale, représente une double difficulté pour éliminer le paludisme: un plus grand nombre de patients à traiter et une transmission accrue. Malheureusement, la primaquine (et son équivalent récemment développé, la tafénoquine), seuls médicaments capables de tuer les hypnozoïtes, ont des effets indésirables, parfois graves pour les patients.

Différents modèles développés en laboratoire in vitro (hépatocytes primaires humains et simiens) et in vivo (souris humanisées ou simianisées), peptides pénétrants, nous permettent de travailler sur les phénomènes de quiescence/réactivation des hypnozoïtes :
1) pour une meilleure compréhension de ce phénomène biologique
2) pour identifier de nouvelles drogues/stratégies qui pourraient mener à une « radical cure », innovante et non toxique.

Expertise technique de l'équipe

Notre principal atout est une expertise dans la culture in vitro de parasites hépatiques dans leur cellule hôte naturelle, l'hépatocyte, en particulier dans les hépatocytes primaires humains et plus récemment dans ceux des espèces Macaca. En plus des espèces plasmodiales infectant les rongeurs, nous cultivons régulièrement les formes hépatiques de P. falciparum, P. vivax, P. ovale et P. cynomolgi ainsi que les hypnozoïtes de ces trois dernières espèces. Tout dernièrement nous avons ajouté à notre répertoire de modèles de laboratoire, les souris immunodéficientes humanisées ou simianisées.

Réalisations représentatives

  • Mise en place de modèles in vitro et in vivo dédiés à l’étude des stades pré-érythrocytaires des parasites des Plasmodiums humain (Nature 1984, Science 1985, PLoS ONE 2009)
  • Démonstration du rôle des anticorps, des lymphocytes T cytotoxiques CD4+ et CD8+ et des mécanismes d’ADCC dans la protection contre les stades pré-érythrocytaires (Science 1986, PNAS 1991)
  • Identification de molécules de l’hôte cruciales pour la pénétration/développement intra-hépatique des sporozoïtes : tétraspanine CD81, SRB1 (Nat Med 2003, Cell Host Microbe, 2008).
  • Identification d’une molécule inhibitrice des facteurs épigénétiques qui cible des méthyltransférases d’histones et qui, paradoxalement, induit le réveil des hypnozoïtes.Proposition d’une nouvelle stratégie,"Wake & Kill", consistant à associer une molécule capable de réveiller le parasite dormant à un des nombreux médicaments disponibles et efficaces sur le parasite en division (Nat Med, 2014).

Financement contractuel

Académique:

FP7 projects:

  • 2014-2016 : M3S-2S : Molecular signature Detection with multi-modal microscopy scanner
  • 2012-2017 : Pathco "Pathogen Co-infection : HIV-1, Tuberculosis, Malaria and Hepatitis C virus"
  • 2012-2016 : MultiMalVax "A multistage Malaria Vaccine"

ANR:

  • 2014-2018 : Developing a wake and kill radical cure strategy by exploring the epigenetic control of the quiescence of the malaria hypnozoite.
  • 2010-2014 : Mechanisms of action and targets of new antimalarial redox molecules

FRM:

  • 2013-2014 : « Antimalaria drugs targeting the mitochondrion – revisiting old drugs and finding novel leads »
  • LABEX Network of excellence
  • 2012-2020 : " ParaFrap "

DIM:

  • 2013-2014 : « Resistance of hepatic forms to atovaquone-proquanil ». Co-investigateur
  • 2013-2014 : « Investigations on the mechanisms of quiescence in the hypnozoites of the malaria parasite Plasmodium vivax »

Wellcom Trust/MMV:
2009-2011 : Towards an in vitro liver-stage assay to enable drug discovery of new antimalarial drugs for the treatment of P. vivax malaria

Publications (Format PDF):

(2016 - 2015 - 2014 - 2013)

28/02/17

Contact

cimi-paris @ upmc.fr

A voir

Mots clefs

Paludisme, stades pré-érythrocytaires, hypnozoïte, paludisme cérébral, hépatocytes humains, hépatocytes simiens, vaccination, traitement

Domaine d'application

Vaccins pré érythrocytaires, Traitement du paludisme, Radical cure (anti-hypnozoïte)