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Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
UPMC UMRS CR7 - Inserm U1135 - CNRS ERL 8255

Emergence et propagation des multi-résistances aux antibiotiques - W. Sougakoff

Membres de l'équipe

Programme de recherche

Notre programme s'intéresse aux mécanismes d'émergence et de propagation de la multirésistance aux antibiotiques (Multi Drug Resistance, MDR) dans deux modèles: la résistance chromosomique chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb), et la résistance plasmidique chez Enterobacteriaceae.

Multi-résistance chromosomique chez Mycobacterium tuberculosis (MDR TB)

Les objectifs de cette recherche sont (i) le décryptage génomique des mécanismes de résistance aux antibiotiques en étudiant les mutations impliquées dans la résistance aux médicaments antituberculeux; (ii) l'étude des liens entre résistance aux antituberculeux et études phylogénétiques de souches MDR; (iii) la caractérisation biochimique et structurelle de deux complexes enzymatiques d'intérêt pour le développement de nouveaux antituberculeux, l'ADN gyrase (l’unique topoisomérase de type II présente chez M. tuberculosis) et l'ATP synthase mycobactérienne. (iv) le développement de modèles murins afin d'évaluer l'impact de l'état immunitaire de l'hôte, notamment la formation du granulome hypoxique (structure caractéristique de la tuberculose), sur la fréquence et la diversité de mutants résistants sélectionnés in vivo sous traitement antiTB. De tels modèles permettent par ailleurs d'étudier l'activité de nouvelles combinaisons de médicaments pour le traitement de la tuberculose multi-résistante.

Mécanismes moléculaires liés à la résistance plasmidique
Nos travaux portent sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la propagation de plasmides portant plusieurs gènes de résistance chez les Entérobactéries. L'accent est mis sur deux principaux agents pathogènes humains: Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.
Les recherches menées visent à: (i) établir une base de données de séquences de plasmides de résistance dans ces deux espèces, notamment sur les fonctions impliquées dans l'accumulation de gènes de résistance, la dissémination de ces plasmides multi-résistants et le maintien de ces plasmides dans l'hôte bactérien. (ii) évaluer l'apport de systèmes de réplication multiples et des systèmes toxine-antitoxine sur la capacité de diffusion de plasmides MDR présentant un spectre exceptionnellement étendue de bactéries hôtes. (iii) mener une étude exhaustive sur la fonctionnalité des systèmes de partition et des systèmes toxine-antitoxine, et leur contribution à prévenir la perte de résistance MDR par stabilisation du plasmide en absence de pression sélective par les antibiotiques.

Expertise technique de l'équipe

  • Microbiologie (mycobactéries, Gram+, Gram-)
  • Modèles murins de la tubeculose
  • Analyse des plasmides (clonage-séquençage)
  • Analyse des protéines interagissant avec les antibiotiques
  • Analyses épidémiologiques

Réalisations représentatives

  • Structure cristallographique du site catalytique de l'ADN Girase de M. tuberculosis
  • Structure cristallographique  de la pyrazinamidase PnCA de M. tuberculosis
  • Mise au point d’un nouveau schéma thérapeutique incluant le TMC207 permettant de réduire la durée du traitement de la tuberculose de 6 à 4 mois.
  • Caractérisation du fond génétique impliqué dans la mobilisation des gènes des beta-lactamases.
  • Première caractérisation du clone virulent de E. coli ST131-025B porteur de la beta-lactamase CTX-M-15, et analyse de son caractère uropathogène et de sa capacité à coloniser le tube digestif dans un modèle murin.

Financement contractuel

Académique:

  • 2014-2015 : PHRC Fast-TB (N. Veziris, 2014-2015)
  • 2014-2015:  DIM Mal Inf (A. Aubry)
  • 2015 : SATT LUTECH MA0077 (A. Aubry)
  • 2013-2014 : ESCMID Research Grant  (A. Renvoisé)
  • 2010-2014 : PHRC CaMoMy (N. Veziris)
  • 2010-2014 : PHRC Ecarb (J. Robert, D. Decré, G. Arlet)
  • 2010-2014 : WHO Clinical Trial on Buruli ulcer treatment (J. Robert)

Industriel:

  • 2014 : Janssen Research and Development. Genotyping of M. tuberculosis from patients of TMC207 Clinical Trial (W. Sougakoff)
  • 2014 : Bayer HealthCare - Essai clinique 13805 Inhaled Amikacin Solution as Adjunctive Therapy in the treatment of Gram-Negative Pneumonia (A.Aubry)
  • 2015 : Janssen Infectious Diseases – Diagnostics. Activity of bedaquiline in culture media  (V. Jarlier)

Publications (Format PDF):

(2016- 2015 - 2014 - 2013)

05/04/17

Traductions :

Contact

cimi-paris @ upmc.fr

A voir

Mots clefs

Résistance aux antibiotiques, Tuberculose, Mycobacteries, Entérobactéries, ADN gyrase, Epidémiologie, Génotypage, Chimiothérapie expérimentale

Domaine d'application

Bactériologie, Epidémiologie de la résistance aux antibiotiques, Mécanismes moléculaires de la résistance aux antibiotiques, Mécanismes de la maintenance des plasmides, Analyse de cibles antibactériennes, Nouveaux traitements antituberculeux